从真实世界研究指南看ORBIT研究

 

近年来,真实世界研究(real world research, RWR)由于其覆盖人群广泛,接近真实的临床处境,更加能够?#20174;?#20986;实?#23454;?#20020;床实践,因此受到广泛关注。...





编者按

近年来,真实世界研究(real world research, RWR)由于其覆盖人群广泛,接近真实的临床处境,更加能够?#20174;?#20986;实?#23454;?#20020;床实践,因此受到广泛关注。“真实世界”的概念早在1966年即被提出[1],直到1993年, Kaplan等在591例高血?#22815;?#32773;中开展雷米普利的疗效评价,首次以论文?#38382;?#25552;出了RWR[2]。区别于随机对照试验(RCT),RWR的目的在于获取更符合临床实?#23454;?#35777;据, 使研究结果更易转化到临床实践中。

蔡晓凌? 北京大学人民医院


一、RWR定义


所谓“真实世界研究?#20445;?#24378;调在真实的临床、社区或家庭环境中获取广泛来源的数据,从而?#38405;持指?#39044;方案对于患者健康的实际影响作出相应评价[3]。真实世界研究的海量数据来源广泛,数据类型可以是研究数据,如基于特定研究目的的患者调查、患者注册登记研究、电子病历,以及基于真实医疗条件开展的干预性研究(如实效性随机对照试验)的数据;也可是非研究数据,如多种机构 (如医院、医保部门、民政部门、公共卫生部门)日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据,如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健?#23548;?#27979;(如药品不?#38469;录?#30417;测)、出生/死亡登记项目等[4]。


二、RWR与RCT的区别
不可否认,RCT是目前治疗性或预防性干预措施效果评价的金标准,但由于该类研究需划定严格的入选和排除标准,通常导致研究对象的代表性不够广泛和全面,使得结论外推依据不足。关键之处在于,RCT一般用来评价标准治疗或?#36710;?#19968;干预方案在理想状态下所达到的最大效果,属于理论疗效,即“效力” (efficacy)。而在临床实际中,患者经常罹患多种疾病,同时接受多种治疗措施,最终疗效是研究的干预措施与其他各种处理因素(如治疗方式、管理、辅助治疗等)综合作用的效果。相比之下,RWR则更关注实际疗效或“效果?#20445;╡ffectiveness),即评价药物或其他干预措施在真实临床环境下的治疗效果,重在外部有效性,对研究对象的入选和排除标准限定相对较少,纳入人群有较好的代表性。而且,RWR提供了传统RCT无法提供的证据,包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性等证据,可以进行药物上市后再评价,为临床选择使用药物提供客观的依据[4]。


三、RWR指南的制定与发布
2016美国国会公布了《21世纪治愈法案》(21st Century Cures Act)[5],其中对于利用“真实世界证据?#20445;≧eal World Evidence)取代传统临床试验进行扩大适应证的批准,引发?#25628;?#30028;热议。虽然RWR越来越受到各方重视,但目?#25353;?#22810;医疗数据没有进行系统性的收集和结?#22815;?#22788;理,并且RWR所需样本量相对较大,数据异质性强,混杂和干扰因素多。因此,为了更好地开展RWR研究,提高研究质量,需要行业规范的支撑。近年来国际上多个临床研究组织和监管机构?#32676;?#39041;布了关于RWR的指南或工作指导意见,例如有Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP)[6]、ISPOR RWD 指南[7]、 US FDA Device RWD指南[8]等。基于既往成果,2018年8月,由吴阶平医学基金会、中国胸部肿瘤研究协作组吴一龙教授牵头组织相关专?#26131;?#20889;的《真实世界研究指南》(以?#24405;?#31216;《指南》)发布,帮助来自中国的研究者更为有效地开展工作,获取真实世界证据[9]。

《指南》指出,从研究方法分类,RWR通常可?#27835;?#35266;察性研究和试验性研究。而从研究内容划分,RWR可涉及病因、诊断、治疗、预后及临床预测等几大方面。对于研究数据、缺失数据的处理,《指南》亦给出了具体的指导意见。

对于证据的评价,《指南》提到:循证医学金字塔证据分级(hierarchy of evidence,RWE)方法[10]最早(图1)诞生于治疗研究领域,证据分级的概念提出来之初,将所有RCT的证据级别置于其他研究之上,由此导致普遍的观念认为RWR的证据等级或可信度低于RCT研究产生的证据。然而,不同的研究问题需要选择不同类型的研究证据,因为有些临床问题难以用RCT设计去回答。譬如针对糖尿病并发慢性肾炎患者10年的心血管死亡率评估这一问题,由于观察周期极长、临床实际情况千变万化,很难用RCT试验去进行研究。因此,RCT和RWE两者往往是为了回答不同临床问题而产生的不同研究设计,在证据级别上不具备简单的可比性。
图1. 常见真实世界研究证据等级[9]


四、ORBIT研究简介
ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究?#20445;∣bservational Registry of Basal Insulin Treatment, ORBIT),是迄今为止中国最大规模的基础胰岛素真实世界研究[11,12]。旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况,即中国2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗6个月后的疗效和安全性。研究覆盖全国不同地区的近200家医院,研究对象为经口服降糖药物(OAD)治疗控制?#24739;眩?#24182;开始接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者,每例患者入选后接受基线、第3个月和第6个月(终点)的随访调查,登记患者诊疗信息。每个中心?#21335;?#30446;研究时间跨度为18个月,最?#23637;?#32435;入近20 000例患者。依照《指南?#26041;?#34892;衡量,ORBIT研究采集样?#22659;?#36275;,研究人群选择具有代表性,有明确纳入/排除标准,统计方法?#23454;保?#20855;有较高的证据等级,对于临床实践有很强的指导作用。通过ORBIT研究发现,基础胰岛素治疗对于2型糖尿病患者有较好的疗效与安全性。但是,同时ORBIT研究也揭示了基础胰岛素应用中的一些问题,例如基础胰岛素起?#38469;?#38388;偏晚,剂量调整不积极等[11]。

另外,值得一提的是三种基础胰岛素对比的数据显示[12],治疗6个月后,地特胰岛素?#32435;?#31958;化血红蛋白(HbA1c)水?#25509;敫示?#33008;岛素相似,显著优于中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)。对于空腹血?#29301;‵PG)水平的?#32435;疲?#20134;观察到地特胰岛素与?#31034;?#33008;岛素相似,显著优于NPH。在治疗6个月后对于基础胰岛素的安全性评价发现,地特胰岛素、?#31034;?#33008;岛素和NPH的?#29616;?#20302;血糖发生率无显著差异,而地特胰岛素轻度低血糖发生?#35797;?#26174;著低于NPH。引人注意的是,在以上三种基础胰岛素的应用观察中发现,地特胰岛素的体重增加显著低于?#31034;?#33008;岛素和NPH(图2),这与既往RCT研究结果吻合。因此,地特胰岛素是基础胰岛素中的优选,在选择用药时应加以考虑。
图2. ORBIT研究:三种基础胰岛素治疗6个月后体重变化对比


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