從真實世界研究指南看ORBIT研究

 

近年來,真實世界研究(real world research, RWR)由于其覆蓋人群廣泛,接近真實的臨床處境,更加能夠反映出實際的臨床實踐,因此受到廣泛關注。...





編者按

近年來,真實世界研究(real world research, RWR)由于其覆蓋人群廣泛,接近真實的臨床處境,更加能夠反映出實際的臨床實踐,因此受到廣泛關注。“真實世界”的概念早在1966年即被提出[1],直到1993年, Kaplan等在591例高血壓患者中開展雷米普利的療效評價,首次以論文形式提出了RWR[2]。區別于隨機對照試驗(RCT),RWR的目的在于獲取更符合臨床實際的證據, 使研究結果更易轉化到臨床實踐中。

蔡曉凌? 北京大學人民醫院


一、RWR定義


所謂“真實世界研究”,強調在真實的臨床、社區或家庭環境中獲取廣泛來源的數據,從而對某種干預方案對于患者健康的實際影響作出相應評價[3]。真實世界研究的海量數據來源廣泛,數據類型可以是研究數據,如基于特定研究目的的患者調查、患者注冊登記研究、電子病歷,以及基于真實醫療條件開展的干預性研究(如實效性隨機對照試驗)的數據;也可是非研究數據,如多種機構 (如醫院、醫保部門、民政部門、公共衛生部門)日常監測、記錄、儲存的各類與健康相關的數據,如醫院電子病歷、醫保理賠數據庫、公共衛生調查與公共健康監測(如藥品不良事件監測)、出生/死亡登記項目等[4]。


二、RWR與RCT的區別
不可否認,RCT是目前治療性或預防性干預措施效果評價的金標準,但由于該類研究需劃定嚴格的入選和排除標準,通常導致研究對象的代表性不夠廣泛和全面,使得結論外推依據不足。關鍵之處在于,RCT一般用來評價標準治療或某單一干預方案在理想狀態下所達到的最大效果,屬于理論療效,即“效力” (efficacy)。而在臨床實際中,患者經常罹患多種疾病,同時接受多種治療措施,最終療效是研究的干預措施與其他各種處理因素(如治療方式、管理、輔助治療等)綜合作用的效果。相比之下,RWR則更關注實際療效或“效果”(effectiveness),即評價藥物或其他干預措施在真實臨床環境下的治療效果,重在外部有效性,對研究對象的入選和排除標準限定相對較少,納入人群有較好的代表性。而且,RWR提供了傳統RCT無法提供的證據,包括真實環境下干預措施的療效、長期用藥的安全性、依從性等證據,可以進行藥物上市后再評價,為臨床選擇使用藥物提供客觀的依據[4]。


三、RWR指南的制定與發布
2016美國國會公布了《21世紀治愈法案》(21st Century Cures Act)[5],其中對于利用“真實世界證據”(Real World Evidence)取代傳統臨床試驗進行擴大適應證的批準,引發了學界熱議。雖然RWR越來越受到各方重視,但目前大多醫療數據沒有進行系統性的收集和結構化處理,并且RWR所需樣本量相對較大,數據異質性強,混雜和干擾因素多。因此,為了更好地開展RWR研究,提高研究質量,需要行業規范的支撐。近年來國際上多個臨床研究組織和監管機構先后頒布了關于RWR的指南或工作指導意見,例如有Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP)[6]、ISPOR RWD 指南[7]、 US FDA Device RWD指南[8]等。基于既往成果,2018年8月,由吳階平醫學基金會、中國胸部腫瘤研究協作組吳一龍教授牽頭組織相關專家撰寫的《真實世界研究指南》(以下簡稱《指南》)發布,幫助來自中國的研究者更為有效地開展工作,獲取真實世界證據[9]。

《指南》指出,從研究方法分類,RWR通常可分為觀察性研究和試驗性研究。而從研究內容劃分,RWR可涉及病因、診斷、治療、預后及臨床預測等幾大方面。對于研究數據、缺失數據的處理,《指南》亦給出了具體的指導意見。

對于證據的評價,《指南》提到:循證醫學金字塔證據分級(hierarchy of evidence,RWE)方法[10]最早(圖1)誕生于治療研究領域,證據分級的概念提出來之初,將所有RCT的證據級別置于其他研究之上,由此導致普遍的觀念認為RWR的證據等級或可信度低于RCT研究產生的證據。然而,不同的研究問題需要選擇不同類型的研究證據,因為有些臨床問題難以用RCT設計去回答。譬如針對糖尿病并發慢性腎炎患者10年的心血管死亡率評估這一問題,由于觀察周期極長、臨床實際情況千變萬化,很難用RCT試驗去進行研究。因此,RCT和RWE兩者往往是為了回答不同臨床問題而產生的不同研究設計,在證據級別上不具備簡單的可比性。
圖1. 常見真實世界研究證據等級[9]


四、ORBIT研究簡介
ORBIT研究全稱“基礎胰島素治療的觀察登記性研究”(Observational Registry of Basal Insulin Treatment, ORBIT),是迄今為止中國最大規模的基礎胰島素真實世界研究[11,12]。旨在評估基礎胰島素在臨床實踐中的使用情況,即中國2型糖尿病患者起始基礎胰島素治療6個月后的療效和安全性。研究覆蓋全國不同地區的近200家醫院,研究對象為經口服降糖藥物(OAD)治療控制不佳,并開始接受基礎胰島素治療的2型糖尿病患者,每例患者入選后接受基線、第3個月和第6個月(終點)的隨訪調查,登記患者診療信息。每個中心的項目研究時間跨度為18個月,最終共納入近20 000例患者。依照《指南》進行衡量,ORBIT研究采集樣本充足,研究人群選擇具有代表性,有明確納入/排除標準,統計方法適當,具有較高的證據等級,對于臨床實踐有很強的指導作用。通過ORBIT研究發現,基礎胰島素治療對于2型糖尿病患者有較好的療效與安全性。但是,同時ORBIT研究也揭示了基礎胰島素應用中的一些問題,例如基礎胰島素起始時間偏晚,劑量調整不積極等[11]。

另外,值得一提的是三種基礎胰島素對比的數據顯示[12],治療6個月后,地特胰島素改善糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與甘精胰島素相似,顯著優于中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)。對于空腹血糖(FPG)水平的改善,亦觀察到地特胰島素與甘精胰島素相似,顯著優于NPH。在治療6個月后對于基礎胰島素的安全性評價發現,地特胰島素、甘精胰島素和NPH的嚴重低血糖發生率無顯著差異,而地特胰島素輕度低血糖發生率則顯著低于NPH。引人注意的是,在以上三種基礎胰島素的應用觀察中發現,地特胰島素的體重增加顯著低于甘精胰島素和NPH(圖2),這與既往RCT研究結果吻合。因此,地特胰島素是基礎胰島素中的優選,在選擇用藥時應加以考慮。
圖2. ORBIT研究:三種基礎胰島素治療6個月后體重變化對比


*P


    關注 idiabetes


微信掃一掃關注公眾號

0 個評論

要回復文章請先登錄注冊


快乐十分害死多少人